随着研究进展，非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期治疗已全面进入免疫治疗时代。然而，围手术期治疗的人群选择、方案选择和时长选择、病理缓解评估的价值、病理完全缓解的患者术后是否需要继续免疫治疗、新辅助免疫治疗是否影响手术、围手术期如何进行免疫治疗相关不良反应（irAE）和患者管理等议题仍存在争议，亟需规范化指导和建议。本文基于《非小细胞肺癌围手术期免疫规范化治疗专家共识》，对NSCLC围手术期免疫治疗临床实践中的热点问题进行深入解读。

 

 

多项Ⅲ期临床研究证实与传统新辅助化疗相比，新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）+化疗能够显著改善可切除Ⅱ～Ⅲ期NSCLC的病理完全缓解（pCR）率和主要病理缓解（MPR）率，并延长无事件生存（EFS）。病理缓解率提升能否转化为生存获益？多项Ⅲ期临床研究证明新辅助免疫治疗的病理缓解率与EFS获益正相关，例如KEYNOTE-671研究分析了接受手术并可进行病理评估患者的不同病理缓解程度（定义为残留存活肿瘤百分比，%RVT）与EFS的关系，结果显示%RVT越低，EFS越长。II期NADIM研究中，围手术期免疫治疗使意向治疗（ITT）人群的5年总生存（OS）率提高至69.3%，远高于第8版和第9版AJCC分期的生存数据，多种围手术期免疫治疗III期研究已显示OS延长趋势。因此，新辅助免疫治疗模式的合理性和可行性毋庸置疑。

 

然而在临床实践中，很多临床一线医生对NSCLC围手术期免疫治疗的临床应用仍存在一些困惑。2024年年初，29位来自全国15个省市的胸外科、内科、病理科专家成共识专家组，制定了《非小细胞肺癌围手术期免疫规范化治疗专家共识》（以下简称《共识》），共形成17点共识意见，于2024年5月在《中国肿瘤临床》杂志刊发。《共识》针对围手术期免疫治疗临床实践中的常见问题深入探讨，为一线临床医生系统性提供规范化应用指导。

 

 

新辅助免疫治疗研究CheckMate-816（纳武利尤单抗）和围手术免疫治疗研究KEYNOTE-671（帕博利尤单抗）、AEGEAN（度伐利尤单抗）、CheckMate-77T（纳武利尤单抗）、RATIONALE-315（替雷利珠单抗）和Neotorch（特瑞普利单抗）都达到了研究终点。基于这些研究的入组人群和研究结果，《共识》介绍了疾病分期、病理类型和PD-L1表达等生物标志物与新辅助免疫治疗获益的相关性。

 

临床分期：多项Ⅲ期临床研究显示，Ⅱ期和Ⅲ期患者接受新辅助ICIs+化疗治疗均实现病理缓解（pCR/MPR）率的提升和EFS获益，与新辅助化疗组的差异非常显著。

 

病理类型：无论是鳞癌还是非鳞癌，新辅助ICIs+化疗对比单用化疗均能显著改善病理缓解（pCR/MPR）和EFS。关于哪种病理类型的患者从新辅助免疫治疗中获益更多，各项III期临床研究的结果并不一致，目前尚无明确答案。

 

分子标志物（不限PD-L1表达）：迄今为止，PD-L1表达是免疫治疗最明确的预测生物标志物。根据现有的NSCLC围手术期免疫治疗III期研究，ICIs联合化疗新辅助治疗可切除Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者，不同PD-L1表达水平的患者均有pCR和MPR的提升，均达到不同程度的EFS获益。PD-L1表达水平与新辅助免疫治疗的病理缓解和EFS获益呈正相关趋势，通常情况下PD-L1阴性表达患者的获益程度最小，PD-L1表达越高，患者的获益程度更大。

 

无论PD-L1表达水平均可观察到病理缓解和EFS获益，PD-L1表达水平与新辅助免疫治疗的临床获益呈正相关趋势，PD-L1表达水平高提示患者潜在从新辅助免疫治疗中获益更大，因此建议患者在条件允许的情况下进行PD-L1检测。（共识级别：1A）

 

Ⅱ期和Ⅲ期患者均显示病理缓解和EFS获益，临床分期与新辅助免疫治疗的病理缓解获益无关，与EFS获益的关系尚未明确，期待更多研究验证。（共识级别：1A）

 

鳞癌和非鳞癌患者均显示病理缓解和EFS获益，病理类型与新辅助免疫治疗的病理缓解和EFS获益的关系尚未明确，期待更多研究验证。（共识级别：1A）

 

在现有NSCLC围手术期免疫治疗Ⅲ期临床研究中，术前3～4个周期新辅助ICIs+化疗是主流方案：①ICIs+化疗治疗晚期NSCLC的中位起效时间约为三个周期，3～4周期治疗可发挥免疫治疗的最大潜能；②中国指南和国际指南推荐围手术期化疗进行3~4周期；③将3~4个周期围手术期化疗均安排在术前，从而保障化疗连续性，也方便医生操作，而且术前患者体能状态最好；术后辅助阶段单用ICIs，可提高了患者依从性。总而言之，新辅助免疫治疗时长取决于免疫治疗是否发挥了最大效能。

 

《共识》建议在新辅助免疫治疗两周期之后进行一次评估，确定有效后继续治疗，如果无效可停止治疗。

 

 

对于可切除的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者，推荐术前完成3～4个周期ICIs联合含铂化疗，治疗2个周期后进行首次疗效评估，最大化新辅助治疗获益的同时可以灵活把握手术时机。（共识级别：1A）

 

 

新辅助免疫治疗vs新辅助免疫+辅助免疫全程治疗，哪个模式更优？根据2024年世界肺癌大会（WCLC）发布的围手术期免疫治疗研究CheckMate 77T和新辅助免疫治疗研究CheckMate 816的患者水平分析，围手术期免疫治疗相比新辅助免疫治疗带来的EFS获益更多（HR=0.61）。亚组分析显示，在pCR和非pCR患者中，在IB-II期和III期患者中，以及在PD-L1＜1%的患者中，围手术期免疫治疗的EFS获益都显著优于新辅助免疫治疗；仅PD-L1≥1%患者在两种治疗模式中的EFS获益差距较小（HR=0.86）。

 

CheckMate 816研究仅术前使用免疫治疗，ITT人群的3年复发率为43%，CheckMate 77T研究中ITT人群的3年复发率不到30%，EFS得到显著改善。在CheckMate 77T和AEGEAN研究中，术后接受和未接受辅助免疫治疗患者的EFS曲线大幅分开。

 

 

对于术前接受过新辅助免疫治疗的患者，目前5项Ⅲ期“新辅助+辅助”免疫治疗临床研究提示，术后继续接受辅助免疫治疗可能有进一步获益，因此推荐条件允许的情况下继续进行辅助免疫治疗。（共识级别：1A）

 

 

从2021年单纯新辅助免疫治疗联合化疗的CheckMate 816研究首次公布以来，已经相继有5个新辅助免疫联合化疗+辅助免疫“夹心”模式的Ⅲ期研究在可切除NSCLC患者中取得阳性结果。目前的争议之一是“新辅助免疫治疗已经足够还是需要新辅助+辅助免疫治疗？”

 

pCR患者仍有复发风险：新辅助免疫治疗后达到pCR的患者在术后仍有复发风险。在CheckMate 816研究中，新辅助治疗后达到pCR的患者3年复发率为25%。在AEGEAN、CheckMate 77T和KEYNOTE-671等研究中，pCR患者术后继续辅助免疫治疗，3年复发率仅为百分之十几。CheckMate 77T和CheckMate 816患者水平数据对比显示，pCR患者术后继续辅助免疫治疗，EFS获益进一步提升（HR=0.58）。目前来说，pCR患者术后仍有辅助免疫治疗的需求。

 

病理评估的偏差：6项新辅助/围手术期免疫治疗III期临床研究均遵循方案规定的病理评估标准，并采用了独立中心病理评估，保证了结果的准确性和一致性。在临床实践中，病理缓解评估的标准化、规范化和质控在不同地区和医院尚存在差异，可能会导致pCR结果被高估。以Neotorch研究为例，盲法独立病理审查（BIPR）评估的pCR率和研究中心评估的pCR率之间存在差异。

 

外科手术的遗漏：在围手术期化疗时代，II-III期NSCLC患者术后的局部复发率为25.4%，其中胸内淋巴结复发率占大部分。免疫治疗时代也出现了类似的现象，例如在CheckMate 816研究中，新辅助免疫治疗及手术切除后的局部复发率为19%，其中胸内淋巴结复发率为14%（占比超过70%）。尽管外科手术越来越精致，但对于病灶大于2 cm的浸润性肺癌，规范的淋巴结清扫至关重要。

 

 

对于术前接受过新辅助免疫治疗实现pCR患者仍有一定的复发风险，且证据显示pCR患者术后辅助免疫治疗可能进一步提升EFS获益。此外，临床实践中还需注意病理评估不充分可能会高估pCR结果，因此建议pCR患者在条件允许的情况下继续进行辅助免疫治疗，同时可参考MRD等标志物检测结果。（共识级别：2A）

 

 

手术可行性：综合6项III期临床研究的手术情况，新辅助免疫治疗未对手术可行性产生不利影响。ICIs+化疗组的手术切除率数值略高于化疗组（两组分别为：77.7%～84.1%和73.3%～80.7%），取消手术的比例低于化疗组。因疾病进展（PD）或不良反应（AE）取消手术的比例在免疫组为5.4%～10.3%，在化疗组为8.4%～15.3%。

 

手术入路、切除方式和切除完整性：新辅助ICIs+化疗对比化疗也不影响手术类型和手术方式。新辅助ICIs+化疗组的R0切除率更高，微创手术率比例更大；化疗组的全肺切除率更高，开胸&术中微创转开胸的比例更大。

 

取消手术的患者：新辅助免疫治疗后取消手术的比例为15.9%~22.0%。可切除NSCLC的手术取消比例如此之高，可能有人会质疑新辅助免疫治疗这种模式可行吗？首先，新辅助免疫治疗后取消手术的数据低于新辅助化疗后取消手术的数据（19.3%~23.8%）。其次，关于取消手术患者的生存，II期NADIM研究ITT人群（包含了取消手术的病例）的5年OS率为69.3%，远高于现有5年OS率。CheckMate 816研究ITT人群的4年OS率为71%（化疗组为58%）。第三，关于新辅助治疗阶段进展的病例，即使术前不进行药物治疗而是直接手术，术后大部分患者会短期内复发；若术前疾病进展并进行相应的处理，可避免手术创伤。综上，新辅助免疫治疗是可行的治疗模式。

 

安全性：总体来看，新辅助ICIs+化疗的安全性可控，对比化疗未增加手术相关AE。

 

 

已有Ⅲ期临床研究证据表明，新辅助免疫治疗相较新辅助化疗不会影响手术的进行或增加手术相关AE。（共识级别：1A）

 

 

NSCLC根治性术后MRD状态是否与生存预后相关？根据现有的研究发现，MRD的预后价值比较明确，对于辅助免疫治疗的预测价值，目前医学证据不够充分，有待III期临床研究验证。依据MRD确定pCR患者是否需要辅助免疫治疗为时尚早，检测结果仅作参考。如果患者的经济条件没有问题，可考虑术后检测MRD。

 

 

在新辅助/围手术期III期临床试验中，pCR比例仅为20%~40%，占比更高的非pCR患者的免疫治疗获益大多不理想。然而在KEYNOTE-671和Neotorch研究中，非pCR接受和不接受免疫治疗的EFS仍有显著差异。期待未来针对非pCR患者开展更多研究，包括探索生物标志物和新治疗方案，以提高这部分患者的免疫治疗效果。

 

对于术前未接受过新辅助免疫治疗的患者，IMpower-010（阿替利珠单抗）和KEYNOTE-091（帕博利珠单抗）研究证实术后给予化疗序贯ICIs辅助治疗，可显著延长无病生存（DFS）。PD-L1表达与DFS的相关性在IMpower-010和KEYNOTE-091研究中显示不一致的结果。IMpower 010提示，PD-L1表达水平更高的患者有更大的DFS获益趋势，KEYNOTE-091在PD-L1≥50%人群中却显示阴性结果。在PD-L1高表达的患者中，两项辅助免疫治疗研究的结果为何不相同？由于跨试验数据不能比较，因此研究结果不建议外推。

 

 

对于术前未接受过新辅助免疫治疗的患者，IMpower-010研究仅PD-L1阳性患者获益，KEYNOTE-091研究尽管全人群获益，但PD-L1高表达人群显示阴性结果。鉴于两项Ⅲ期临床研究中PD-L1预测作用不同，因此研究结果不建议外推指导其他ICIs药物应用。（共识级别：1A）。

 

NSCLC围手术期免疫治疗领域还有很多亟待回答的问题，比如pCR患者的复发机制、复发模式和个体化治疗策略；围手术期免疫治疗能否实现OS获益，pCR和MPR能否预测OS获益；PD-L1对于辅助免疫治疗获益的预测价值；对于初始不可切除III期NSCLC，免疫转化治疗是否可行；如何进一步提升围手术期治疗的疗效。期待随着循证医学证据的不断积累，专家组不断更新和丰富此项共识，以更好地反映NSCLC围手术期免疫治疗临床治疗理念的更新及临床实践的发展。

 

参考文献：

1.非小细胞肺癌围手术期免疫规范化治疗共识专家组.非小细胞肺癌围手术期免疫规范化治疗专家共识[J].中国肿瘤临床，2024，51(9):433-446.